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原創(chuàng) 探索菌 生物探索
在某種程度上，人類的發(fā)展史是通過知識創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步不斷與疾病做斗爭的歷史。 以癌癥為例，隨著認(rèn)識的深入，這一疾病領(lǐng)域逐漸擺脫無藥可治的情境，以CAR-T、PD-1/PD-L1為代表的免疫療法的出現(xiàn)甚至一度讓人們看到攻克癌癥的曙光。 當(dāng)然，這些療法僅在部分患者身上生效的事實(shí)也促使科研人員積極尋找新的腫瘤免疫療法。
當(dāng)?shù)貢r間10月21日，美國 紀(jì)念斯隆?凱特琳紀(jì)念癌癥中心 的免疫學(xué)家李銘所在的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表了兩篇“背靠背”文章“ TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”以及“Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells ”。 這兩篇文章中， 一篇為基礎(chǔ)性研究，另一篇是轉(zhuǎn)化性研究 ，為人類戰(zhàn)勝癌癥帶來了新的希望。
文中指出，與激活免疫系統(tǒng)從而殺死癌細(xì)胞的這種“正面迎敵”方法相比，通過 激活免疫細(xì)胞啟動癌細(xì)胞周圍組織傷口修復(fù)的這種迂回方法同樣能夠有效治療癌癥，期間滋養(yǎng)癌細(xì)胞的血管將被修剪掉，癌細(xì)胞由此缺氧并死亡 。 研究人員將這種方法稱為“ 癌癥環(huán)境免疫療法 ”，并設(shè)計(jì)了一種 基于抗體的藥物4T-Trap ，已在小鼠體內(nèi)成功遏制了癌癥進(jìn)展。
CD4 + T細(xì)胞是抑制腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵
轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β） 是免疫穩(wěn)態(tài)和免疫耐受的重要促進(jìn)因子，既能抑制癌前細(xì)胞導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展，也可促使腫瘤的擴(kuò)散。 此前，紀(jì)念斯隆?凱特琳紀(jì)念癌癥中心的研究人員已經(jīng)證明， 阻斷免疫細(xì)胞T細(xì)胞上的TGF-β表達(dá)，就能夠抑制腫瘤的發(fā)生 。
問題在于，TGF-β對多種T細(xì)胞系具有多效性作用，如果把這些通路都堵死，將會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。 因此，找到TGF-β在體內(nèi)的功能靶點(diǎn)和癌癥調(diào)控的潛在機(jī)制至關(guān)重要。
最初，研究人員認(rèn)為，CD8+T細(xì)胞，即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）可能是抑制腫瘤發(fā)展的切入點(diǎn)。 然而，在乳腺癌小鼠模型中敲除了CD8+T細(xì)胞的TGF-β受體后，腫瘤生長卻并未受到抑制。 于是，研究人員轉(zhuǎn)而將目光放在輔助性的CD4+T細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)從基因上去除CD4+T細(xì)胞中的TGF-β受體可顯著抑制小鼠腫瘤的發(fā)展。
在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)， TGF-β缺失的CD4+T細(xì)胞是通過促進(jìn)腫瘤組織的傷口愈合反應(yīng)，從而直接對抗癌癥的發(fā)展 。
阻斷CD4+T細(xì)胞中TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)重建了腫瘤血管系統(tǒng)，腫瘤周圍形成了一層“保護(hù)墻”，癌細(xì)胞無法從血管組織獲取營養(yǎng)，最終由于缺氧而死亡。 在這個過程中，輔助性T細(xì)胞分泌的 IL-4細(xì)胞因子起著積極的作用。
阻斷CD4+T細(xì)胞TGF-β信號可誘導(dǎo)腫瘤組織愈合、血管重組和缺氧相關(guān)癌細(xì)胞死亡
實(shí)際上，早在20世紀(jì)80年代中期，癌癥學(xué)家 Harold Dvorak 發(fā)表在《 NEJM 》的一篇文章就提出， 腫瘤本質(zhì)上是“無法治愈的傷口” 。 最新的研究進(jìn)一步印證了這一觀點(diǎn)。 腫瘤通過組織損傷早期引發(fā)的炎癥反應(yīng)和血管新生來促進(jìn)其生長，但是當(dāng)血管完整擴(kuò)張到損傷組織時，腫瘤卻永遠(yuǎn)不會進(jìn)入到傷口愈合的后期。
靶向藥物4T-Trap在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異
如果說第一篇文章揭示了在CD4+ T細(xì)胞中阻斷TGF-β信號從而治療癌癥的潛力，那么在第二篇文章中，研究人員則為這一理論提供了 直接證據(jù) 。
借助蛋白質(zhì)工程技術(shù)，研究人員制備了具有CD4和TGF-β特異性的雙特異性抗體，同時添加了抗人CD4抗體ibalizumab，從而實(shí)現(xiàn)CD4 +T細(xì)胞的靶向性。 這種藥物被命名為 CD4TGF-βTrap（4T-Trap） 。
為了探究4T Trap的體內(nèi)治療效果，研究人員培育了表達(dá)人類CD4的轉(zhuǎn)基因小鼠，并且CD4的表達(dá)水平與在人CD4+ T細(xì)胞上的表達(dá)水平相當(dāng)。
在100μg/劑量、每周兩劑的治療方案下，4T-Trap對腫瘤生長有明顯的抑制作用 。 10劑藥之后，小鼠體內(nèi)血管系統(tǒng)在6周內(nèi)基本重組，遠(yuǎn)離血管系統(tǒng)的缺氧區(qū)域發(fā)生了災(zāi)難性的癌細(xì)胞死亡，并且4T-Trap治療可抑制血管滲漏。 更為重要的是， 4T-Trap能夠特異性地進(jìn)入腫瘤導(dǎo)流淋巴結(jié)，從而有效地抑制TGF-β信號 ，這是普通TGF-β抑制劑所無法實(shí)現(xiàn)的。
結(jié)語
總體而言，研究人員認(rèn)為，對輔助性T細(xì)胞中TGF-β信號的藥理抑制可能是一種新型癌癥療法，是對現(xiàn)有癌癥免疫療法的有力補(bǔ)充。 目前，李銘教授正在聯(lián)合紀(jì)念斯隆?凱特琳紀(jì)念癌癥中心的醫(yī)生們，共同將這項(xiàng)研究推向臨床。
